第(di)十章　質量控制(zhi)與質量保證

第(di)一(yi)節　質量控制實(shi)驗室管理

　　第二百(bai)一(yi)十七條　質量(liang)控制實驗室(shi)的人員、設(she)施、設(she)備應當與(yu)產品性質和(he)生產規模相適應。
　　企(qi)業通常不得(de)進行委(wei)托檢驗(yan)(yan)，確需委(wei)托檢驗(yan)(yan)的，應當按照第十一章(zhang)中(zhong)委(wei)托檢驗(yan)(yan)部分的規定(ding)，委(wei)托外部實驗(yan)(yan)室進行檢驗(yan)(yan)，但應當在檢驗(yan)(yan)報告中(zhong)予以說(shuo)明。

　　第二百一(yi)(yi)十八條(tiao)　質(zhi)(zhi)量控制(zhi)負責(ze)人應當(dang)具有(you)足夠的管(guan)理實(shi)驗(yan)室的資質(zhi)(zhi)和(he)經驗(yan)，可以管(guan)理同一(yi)(yi)企業(ye)的一(yi)(yi)個或多個實(shi)驗(yan)室。

　　第二(er)百(bai)一(yi)十九條　質量(liang)控制實(shi)驗(yan)室的(de)(de)檢驗(yan)人員至少(shao)應當具有相(xiang)關專(zhuan)(zhuan)業中專(zhuan)(zhuan)或高中以上學歷，并(bing)經過與所從事的(de)(de)檢驗(yan)操作相(xiang)關的(de)(de)實(shi)踐培訓且(qie)通過考核(he)。

　　第二(er)百二(er)十(shi)條　質量控制實(shi)驗室應(ying)當(dang)配備藥典、標準(zhun)(zhun)圖譜(pu)等必要的工具書，以及標準(zhun)(zhun)品(pin)或(huo)對照(zhao)品(pin)等相關的標準(zhun)(zhun)物質。

　　第二(er)百二(er)十一(yi)條　質量控(kong)制實驗(yan)室的文件應當符合第八(ba)章的原(yuan)則，并符合下列要(yao)求(qiu)：
　　（一）質(zhi)量控(kong)制實驗(yan)室應(ying)當至少(shao)有下列詳細(xi)文件(jian)：
　　1.質(zhi)量標(biao)準；
　　2.取樣操作規程和(he)記錄；
　　3.檢驗(yan)操作規程和記錄（包括檢驗(yan)記錄或實驗(yan)室工作記事(shi)簿）；
　　4.檢驗報告或證書；
　　5.必要的(de)環境監測操作(zuo)規(gui)程、記(ji)錄和(he)報(bao)告；
　　6.必要的檢驗(yan)方法驗(yan)證報告和記錄；
　　7.儀器校準和(he)設備使用、清潔、維(wei)護的操(cao)作規程及(ji)記(ji)錄。
　　（二）每批藥品(pin)的檢驗記錄(lu)應當(dang)包括中間(jian)產(chan)品(pin)、待包裝產(chan)品(pin)和成品(pin)的質量(liang)檢驗記錄(lu)，可追溯(su)該(gai)批藥品(pin)所(suo)有相關的質量(liang)檢驗情況(kuang)；
　　（三(san)）宜采用便于趨勢分析的(de)方法保存(cun)某些(xie)數據（如檢驗數據、環(huan)境監(jian)測數據、制(zhi)藥用水的(de)微生(sheng)物監(jian)測數據）；
　　（四）除與批記錄相(xiang)關(guan)的資料信息外，還應當保存其他原始(shi)資料或記錄，以方便查閱。

　　第二百二十二條　取樣應當至(zhi)少符合(he)以下要求：
　　（一）質量管理部門(men)的人員有權進入生產(chan)區和倉儲(chu)區進行(xing)取樣及調查(cha)；
　　（二）應(ying)當(dang)按照(zhao)經批準的操(cao)作(zuo)規程(cheng)取樣，操(cao)作(zuo)規程(cheng)應(ying)當(dang)詳細(xi)規定：
　　1.經授權(quan)的取樣人；
　　2.取樣方法；
　　3.所用(yong)器具；
　　4.樣品量；
　　5.分(fen)樣的方法；
　　6.存放樣品容器的類型和狀態；
　　7.取樣后剩余部分及(ji)樣品的處置和標識；
　　8.取(qu)樣(yang)注意事(shi)項，包括為降低取(qu)樣(yang)過程(cheng)產生的各(ge)種(zhong)風險所采取(qu)的預防措施，尤其(qi)是無菌(jun)或(huo)有害物料的取(qu)樣(yang)以及防止取(qu)樣(yang)過程(cheng)中污染(ran)和(he)交叉(cha)污染(ran)的注意事(shi)項；
　　9.貯存條件；
　　10.取樣器具(ju)的(de)清潔方法和貯存要求。
　　（三）取樣方法(fa)應(ying)當(dang)科學、合理，以保證樣品(pin)的(de)代表性；
　　（四）留(liu)樣應當能夠代表被取樣批(pi)次的產(chan)品或物料，也可(ke)抽取其他樣品來監控(kong)生產(chan)過程中最重要的環節（如生產(chan)的開始或結束）；
　　（五）樣品的容(rong)器(qi)應(ying)當(dang)貼有標簽，注(zhu)明樣品名(ming)稱、批號、取樣日期、取自哪(na)一包裝容(rong)器(qi)、取樣人等信息(xi)；
　　（六）樣品應當(dang)按照規定的貯(zhu)存要求保存。

　　第二百(bai)二十(shi)三條　物(wu)料(liao)和不同(tong)生產階段產品的檢驗應(ying)當至少(shao)符(fu)合(he)以下要求：
　　（一）企業(ye)應當確保藥(yao)品按照(zhao)注冊(ce)批(pi)準的(de)方法(fa)進行全項檢驗；
　　（二）符合下(xia)列情(qing)形之一的，應(ying)當對檢驗方法進行(xing)驗證(zheng)：
　　1.采(cai)用新的檢驗方法；
　　2.檢驗方(fang)法需變更的；
　　3.采用《中華人(ren)民共和國藥典(dian)》及其他法定標準未收載的檢驗(yan)方法；
　　4.法規(gui)規(gui)定的其他需(xu)要驗證的檢(jian)驗方法。
　　（三）對不需要進行驗(yan)證的檢驗(yan)方(fang)法(fa)，企業應當(dang)對檢驗(yan)方(fang)法(fa)進行確(que)認，以確(que)保檢驗(yan)數據準(zhun)確(que)、可靠(kao)；
　　（四(si)）檢(jian)驗應(ying)(ying)當(dang)有書面操(cao)作規程(cheng)(cheng)，規定所(suo)用方(fang)法、儀器(qi)和(he)設備，檢(jian)驗操(cao)作規程(cheng)(cheng)的(de)內容應(ying)(ying)當(dang)與經確認(ren)或驗證的(de)檢(jian)驗方(fang)法一致；
　　（五）檢驗應(ying)(ying)當有可追溯的記錄并應(ying)(ying)當復核，確保結果(guo)與記錄一致。所有計算均應(ying)(ying)當嚴格核對；
　　（六）檢驗(yan)記錄應當至(zhi)少包括以下內容：
　　1.產品或物料的名稱、劑(ji)型(xing)、規格(ge)、批號或供貨批號，必(bi)要時注明供應(ying)商(shang)和生產商(shang)（如不同）的名稱或來源；
　　2.依據的質量標(biao)準和檢(jian)驗(yan)操作規程(cheng)；
　　3.檢驗所用(yong)的(de)儀器(qi)或(huo)設(she)備的(de)型(xing)號(hao)和編號(hao)；
　　4.檢驗(yan)所用的(de)試液和培養基的(de)配制批號(hao)、對照(zhao)品或(huo)標準品的(de)來源和批號(hao)；
　　5.檢(jian)驗(yan)所用動物的(de)相關信息(xi)；
　　6.檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體(ti)的檢驗操作、必要的環(huan)境溫濕度；
　　7.檢(jian)驗結果(guo)，包(bao)括(kuo)觀(guan)察(cha)情況(kuang)、計(ji)算和圖(tu)譜(pu)或曲線圖(tu)，以及依(yi)據的(de)檢(jian)驗報(bao)告編(bian)號；
　　8.檢驗日期；
　　9.檢驗(yan)人員的簽名和日期；
　　10.檢驗、計算復核人員的簽名和日(ri)期。
　　（七(qi)）所有中間(jian)控制（包(bao)括生產人員所進(jin)行的(de)中間(jian)控制），均(jun)應當按照(zhao)經(jing)質(zhi)量管(guan)理部(bu)門批準的(de)方法進(jin)行，檢(jian)驗應當有記錄；
　　（八(ba)）應當(dang)對實驗室容量(liang)(liang)分析用(yong)玻璃(li)儀器、試(shi)(shi)劑、試(shi)(shi)液、對照(zhao)品以及培養基進行質量(liang)(liang)檢查；
　　（九）必要時應(ying)(ying)當(dang)將檢驗用(yong)(yong)實驗動物在使(shi)用(yong)(yong)前進行檢驗或隔離檢疫(yi)。飼(si)養和管理(li)應(ying)(ying)當(dang)符合相關(guan)的(de)實驗動物管理(li)規(gui)定。動物應(ying)(ying)當(dang)有標識，并應(ying)(ying)當(dang)保(bao)存使(shi)用(yong)(yong)的(de)歷史(shi)記錄。

　　第二百二十(shi)四條　質量控制實(shi)驗室應當建(jian)立檢驗結(jie)果超標(biao)調查的(de)操作規程(cheng)。任何檢驗結(jie)果超標(biao)都(dou)必(bi)須按照操作規程(cheng)進行完(wan)整的(de)調查，并(bing)有相應的(de)記錄。

　　第二(er)百二(er)十(shi)五(wu)條(tiao)　企業按規定保存的、用于(yu)藥品(pin)質量追溯或調(diao)查的物料、產(chan)品(pin)樣品(pin)為留(liu)樣。用于(yu)產(chan)品(pin)穩(wen)定性(xing)考察的樣品(pin)不屬于(yu)留(liu)樣。
　　留樣應當至(zhi)少符合以(yi)下要求：
　　（一）應當按照(zhao)操作規程對留樣進行(xing)管理；
　　（二）留樣應當能(neng)夠代(dai)表(biao)被取樣批次的物料或產品；
　　（三(san)）成品的(de)留樣(yang)：
　　1.每批(pi)藥品均應當(dang)有留(liu)樣；如果一批(pi)藥品分(fen)成(cheng)數次(ci)進(jin)行包(bao)裝(zhuang)，則每次(ci)包(bao)裝(zhuang)至少應當(dang)保留(liu)一件最小市售包(bao)裝(zhuang)的成(cheng)品；
　　2.留樣的(de)包(bao)裝(zhuang)形(xing)式(shi)應當(dang)與藥品市(shi)售包(bao)裝(zhuang)形(xing)式(shi)相(xiang)同，原料藥的(de)留樣如(ru)無法采用市(shi)售包(bao)裝(zhuang)形(xing)式(shi)的(de)，可采用模擬包(bao)裝(zhuang)；
　　3.每批(pi)藥(yao)品的留樣(yang)數量一般至(zhi)少應(ying)當(dang)能(neng)夠確保按照注(zhu)冊(ce)批(pi)準的質量標準完成兩次全檢(jian)（無(wu)菌檢(jian)查(cha)和熱原檢(jian)查(cha)等除外）；
　　4.如(ru)果不影響留樣的包(bao)裝(zhuang)完整(zheng)性，保(bao)存期間(jian)內至少應(ying)當(dang)每年對留樣進(jin)行一(yi)次目檢觀(guan)察，如(ru)有異常，應(ying)當(dang)進(jin)行徹底調查并采取相應(ying)的處(chu)理措施；
　　5.留(liu)樣觀(guan)察應當有記錄；
　　6.留樣應(ying)當按照注(zhu)冊批準的貯(zhu)存(cun)條件至少(shao)保(bao)存(cun)至藥品有效期后一年；
　　7.如企業終止藥品(pin)生產或(huo)關閉(bi)的，應當將留樣(yang)轉交受權單位(wei)保存(cun)，并(bing)告知當地(di)藥品(pin)監督管理部門，以(yi)便在(zai)必要時(shi)可隨時(shi)取得留樣(yang)。
　　（四）物料的(de)留(liu)樣：
　　1.制(zhi)劑生產用每(mei)批原輔(fu)料(liao)和與(yu)藥品(pin)直接接觸(chu)的(de)包(bao)裝(zhuang)材(cai)料(liao)均應當有留(liu)樣(yang)。與(yu)藥品(pin)直接接觸(chu)的(de)包(bao)裝(zhuang)材(cai)料(liao)（如(ru)輸(shu)液(ye)瓶），如(ru)成品(pin)已有留(liu)樣(yang)，可不必(bi)單獨留(liu)樣(yang)；
　　2.物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需(xu)要(yao)；
　　3.除穩定性較(jiao)差的(de)(de)(de)原輔料(liao)外(wai)，用(yong)于制(zhi)劑(ji)生產的(de)(de)(de)原輔料(liao)（不包括生產過程中(zhong)使用(yong)的(de)(de)(de)溶劑(ji)、氣(qi)體或制(zhi)藥用(yong)水）和與藥品(pin)直接(jie)接(jie)觸的(de)(de)(de)包裝(zhuang)材料(liao)的(de)(de)(de)留樣應(ying)當至少保存至產品(pin)放行后(hou)二年。如果物料(liao)的(de)(de)(de)有效期(qi)較(jiao)短(duan)，則留樣時間可相應(ying)縮短(duan)；
　　4.物(wu)料的留樣(yang)應當(dang)按(an)照規定(ding)的條件貯存(cun)，必要時(shi)還(huan)應當(dang)適當(dang)包裝密封。

第(di)二百二十六(liu)條　試劑、試液、培養基和檢定菌的管理(li)應當至少符(fu)合以下要求：
　　（一）試劑和(he)培養基應(ying)(ying)當從(cong)可靠的供應(ying)(ying)商處(chu)采購，必要時應(ying)(ying)當對(dui)供應(ying)(ying)商進行評估；
　　（二）應當有接收試(shi)劑、試(shi)液、培養基(ji)的記(ji)錄，必(bi)要時，應當在試(shi)劑、試(shi)液、培養基(ji)的容器上標注接收日期；
　　（三）應(ying)當按照相關規定或(huo)使用說(shuo)明配制、貯存和使用試(shi)(shi)劑(ji)、試(shi)(shi)液(ye)和培養基。特殊(shu)情況下，在接(jie)收或(huo)使用前(qian)，還(huan)應(ying)當對試(shi)(shi)劑(ji)進行鑒別或(huo)其他檢驗；
　　（四）試(shi)液(ye)和(he)已配(pei)(pei)制(zhi)的(de)培養基應(ying)當標(biao)(biao)注配(pei)(pei)制(zhi)批(pi)號、配(pei)(pei)制(zhi)日期和(he)配(pei)(pei)制(zhi)人員姓名(ming)，并有(you)配(pei)(pei)制(zhi)（包括滅(mie)菌）記錄。不(bu)穩定(ding)的(de)試(shi)劑、試(shi)液(ye)和(he)培養基應(ying)當標(biao)(biao)注有(you)效(xiao)期及特殊貯存條件。標(biao)(biao)準液(ye)、滴定(ding)液(ye)還應(ying)當標(biao)(biao)注最后一次標(biao)(biao)化的(de)日期和(he)校正因(yin)子，并有(you)標(biao)(biao)化記錄；
　　（五）配(pei)制的培(pei)(pei)養(yang)基應(ying)(ying)當進行適用(yong)(yong)性檢查，并有相關記錄。應(ying)(ying)當有培(pei)(pei)養(yang)基使用(yong)(yong)記錄；
　　（六）應當有檢(jian)驗所需的(de)各(ge)種檢(jian)定菌(jun)，并建立檢(jian)定菌(jun)保存、傳(chuan)代、使用(yong)、銷毀(hui)的(de)操作規(gui)程和相應記錄；
　　（七）檢定菌(jun)(jun)應當有(you)適當的標(biao)識(shi)，內容至少包括菌(jun)(jun)種(zhong)名稱、編號(hao)、代次(ci)、傳(chuan)代日期、傳(chuan)代操作人(ren)；
　　（八）檢(jian)定菌應(ying)當(dang)按照規(gui)定的(de)(de)條件貯存，貯存的(de)(de)方(fang)式和時(shi)間不(bu)應(ying)當(dang)對(dui)檢(jian)定菌的(de)(de)生長特性有不(bu)利影響。

　　第二百二十七條　標準品或對照品的管理(li)應當至少(shao)符(fu)合以(yi)下要求：
　　（一(yi)）標(biao)準品或對(dui)照(zhao)品應當(dang)按照(zhao)規定貯存和使用；
　　（二(er)）標(biao)準(zhun)品或對照品應當有適(shi)當的(de)標(biao)識，內容至少(shao)包括名稱、批號、制備日期(qi)（如有）、有效(xiao)期(qi)（如有）、首次開啟日期(qi)、含量或效(xiao)價、貯(zhu)存條件；
　　（三）企業如需自制工作(zuo)(zuo)標準(zhun)(zhun)(zhun)品或(huo)(huo)對照(zhao)(zhao)品，應(ying)當(dang)建立工作(zuo)(zuo)標準(zhun)(zhun)(zhun)品或(huo)(huo)對照(zhao)(zhao)品的(de)質量標準(zhun)(zhun)(zhun)以及制備、鑒(jian)別、檢驗、批(pi)準(zhun)(zhun)(zhun)和貯存的(de)操(cao)作(zuo)(zuo)規程(cheng)，每(mei)批(pi)工作(zuo)(zuo)標準(zhun)(zhun)(zhun)品或(huo)(huo)對照(zhao)(zhao)品應(ying)當(dang)用法(fa)定標準(zhun)(zhun)(zhun)品或(huo)(huo)對照(zhao)(zhao)品進(jin)行標化，并確定有效(xiao)(xiao)期，還應(ying)當(dang)通(tong)過定期標化證明工作(zuo)(zuo)標準(zhun)(zhun)(zhun)品或(huo)(huo)對照(zhao)(zhao)品的(de)效(xiao)(xiao)價或(huo)(huo)含量在(zai)有效(xiao)(xiao)期內保持穩定。標化的(de)過程(cheng)和結果應(ying)當(dang)有相(xiang)應(ying)的(de)記錄。

第二節　物料和產(chan)品放(fang)行

　　第(di)二(er)百二(er)十(shi)八條　應當分別建立物料和產品(pin)批準放行(xing)的(de)操作規(gui)程，明確批準放行(xing)的(de)標(biao)準、職責，并有相(xiang)應的(de)記錄。

　　第二百二十九條　物料(liao)的放行應(ying)當至少符(fu)合以下(xia)要求(qiu)：
　　（一）物料的質量(liang)評價內容應(ying)當至少(shao)包括生產商(shang)的檢(jian)(jian)驗報告(gao)、物料包裝完整性(xing)和密封性(xing)的檢(jian)(jian)查情況(kuang)和檢(jian)(jian)驗結果；
　　（二）物料的(de)質量評價應當(dang)有明確的(de)結論，如批準放(fang)行、不合格或其他決(jue)定；
　　（三）物(wu)料應當(dang)由指定人員簽名批準放行。

　　第二百(bai)三十條　產品(pin)的放(fang)行應當至少符合以下(xia)要(yao)求：
　　（一）在批準放行前，應當對每批藥品(pin)進(jin)行質量評價，保證藥品(pin)及(ji)其生產(chan)應當符合注冊和本規范(fan)要求，并確認(ren)以下各項內容：
　　1.主要生產工藝(yi)和檢驗方法經過(guo)驗證；
　　2.已完成所有必需(xu)的檢(jian)查、檢(jian)驗(yan)，并(bing)綜合考慮(lv)實(shi)際生產條件和生產記錄；
　　3.所有必(bi)需的(de)生產和質(zhi)量控制均(jun)已完成并經(jing)相(xiang)關主管人(ren)員簽名；
　　4.變(bian)(bian)更(geng)已按照相關規(gui)程處理(li)完畢，需(xu)要經藥品監督管理(li)部門批準的變(bian)(bian)更(geng)已得到批準；
　　5.對變更或偏差已完(wan)成所有必要的取樣(yang)、檢(jian)查、檢(jian)驗和審核；
　　6.所(suo)有與(yu)該批(pi)產(chan)品有關的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jing)過徹(che)底調查(cha)和適當(dang)處理(li)；如偏差還(huan)涉及其他批(pi)次產(chan)品，應(ying)當(dang)一并處理(li)。
　　（二）藥(yao)品(pin)的質量評價(jia)應當有明(ming)確的結論，如批準放行、不合(he)格(ge)或其(qi)他決定；
　　（三(san)）每批藥品均應(ying)當由質量受(shou)權人簽名(ming)批準(zhun)放行；
　　（四）疫苗(miao)類制品、血液制品、用于血源篩查的體(ti)外診斷試劑以及國家食品藥品監督(du)管(guan)理局規定(ding)的其他生物制品放(fang)行前(qian)還應當取得(de)批簽發合格證(zheng)明。

第三節　持(chi)續穩定性考察

　　第二百(bai)三十一條　持續穩定性(xing)(xing)考(kao)察的(de)(de)目的(de)(de)是在有效(xiao)期(qi)內(nei)監控已(yi)上市藥品(pin)的(de)(de)質量，以發現藥品(pin)與生產(chan)相關的(de)(de)穩定性(xing)(xing)問題（如雜質含(han)量或溶出度特性(xing)(xing)的(de)(de)變化），并確定藥品(pin)能(neng)夠在標(biao)示的(de)(de)貯(zhu)存條件下，符合質量標(biao)準的(de)(de)各項(xiang)要求。

　　第二(er)百三(san)十(shi)二(er)條　持續穩定性(xing)考(kao)察主(zhu)要針對(dui)市售包(bao)(bao)(bao)裝藥品(pin)，但也需兼顧待包(bao)(bao)(bao)裝產(chan)(chan)品(pin)。例(li)如，當待包(bao)(bao)(bao)裝產(chan)(chan)品(pin)在完成(cheng)包(bao)(bao)(bao)裝前，或從生(sheng)產(chan)(chan)廠運輸到包(bao)(bao)(bao)裝廠，還需要長期貯(zhu)存(cun)時，應當在相應的環(huan)境(jing)條件(jian)下，評估(gu)其(qi)對(dui)包(bao)(bao)(bao)裝后產(chan)(chan)品(pin)穩定性(xing)的影響。此外，還應當考(kao)慮(lv)對(dui)貯(zhu)存(cun)時間較(jiao)長的中(zhong)間產(chan)(chan)品(pin)進行考(kao)察。

　　第(di)二百三十三條　持續(xu)穩定性考(kao)察應(ying)當有考(kao)察方案(an)，結果應(ying)當有報告。用于持續(xu)穩定性考(kao)察的(de)設備(bei)（尤其(qi)是穩定性試驗設備(bei)或(huo)設施）應(ying)當按(an)照第(di)七章和第(di)五章的(de)要(yao)求(qiu)進行確認和維護。

　　第二百(bai)三十四條　持續穩定性(xing)考察的時間應當涵蓋藥品(pin)有效(xiao)期，考察方案應當至(zhi)少(shao)包括以下內容：
　　（一）每種規格(ge)、每個生產(chan)批(pi)量藥(yao)品的考察批(pi)次數；
　　（二）相關(guan)的(de)(de)物(wu)理、化學、微生物(wu)和生物(wu)學檢驗方法(fa)，可考慮采(cai)用穩(wen)定性考察專(zhuan)屬的(de)(de)檢驗方法(fa)；
　　（三）檢驗方法依據；
　　（四(si)）合格(ge)標準；
　　（五）容器密封(feng)系(xi)統(tong)的描(miao)述；
　　（六）試(shi)驗間隔(ge)時間（測試(shi)時間點）；
　　（七）貯(zhu)存條件(jian)（應當采用與(yu)藥品標(biao)示貯(zhu)存條件(jian)相對(dui)應的《中華人民共和國藥典》規定的長期穩定性試驗標(biao)準(zhun)條件(jian)）；
　　（八）檢驗(yan)項(xiang)目，如檢驗(yan)項(xiang)目少于成品質量標準所包含(han)的項(xiang)目，應(ying)當說明理由。

　　第二百三(san)十五條(tiao)　考察批(pi)次數和檢驗(yan)頻(pin)次應當能夠獲得足夠的(de)數據，以供(gong)趨(qu)勢分析(xi)。通常情況下，每(mei)種規格、每(mei)種內包裝形式(shi)的(de)藥品，至(zhi)少(shao)每(mei)年應當考察一(yi)個批(pi)次，除(chu)非當年沒有生(sheng)產。

　　第二百三(san)十(shi)六條　某些情況下，持續穩定性考察中(zhong)應當額(e)外增(zeng)加批(pi)次數，如重大(da)(da)變更或生產和(he)包裝有重大(da)(da)偏差的(de)藥品應當列(lie)入穩定性考察。此外，重新加工、返工或回收的(de)批(pi)次，也應當考慮列(lie)入考察，除(chu)非已(yi)經過驗證和(he)穩定性考察。

　　第二百三十七條　關(guan)鍵人員，尤(you)其(qi)是質量受權人，應(ying)(ying)當(dang)(dang)了解持續穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)考察(cha)的結果。當(dang)(dang)持續穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)考察(cha)不(bu)在待包裝產品(pin)和成品(pin)的生產企業進行時，則(ze)相關(guan)各方之(zhi)間應(ying)(ying)當(dang)(dang)有書面協議(yi)，且均(jun)應(ying)(ying)當(dang)(dang)保存持續穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)考察(cha)的結果以供藥品(pin)監督管理部門(men)審查。

　　第(di)二百三十八條　應當(dang)對(dui)不(bu)符合(he)質量標(biao)準的(de)結(jie)果或重要的(de)異(yi)常趨勢(shi)進行調查。對(dui)任何已(yi)確認的(de)不(bu)符合(he)質量標(biao)準的(de)結(jie)果或重大不(bu)良趨勢(shi)，企業都應當(dang)考慮是(shi)否(fou)可能對(dui)已(yi)上市藥(yao)品(pin)造成影(ying)響(xiang)，必(bi)要時應當(dang)實施召回，調查結(jie)果以及采取的(de)措施應當(dang)報告當(dang)地藥(yao)品(pin)監督(du)管理(li)部門。

　　第二(er)百三十九條(tiao)　應當根(gen)據所獲得的(de)全部數(shu)據資料，包括(kuo)考察的(de)階(jie)段(duan)性結論，撰寫總結報(bao)(bao)告并保存。應當定期(qi)審核總結報(bao)(bao)告。

第(di)四節(jie)　變(bian)更(geng)控制

　　第二百四十(shi)條　企業應當建立變更(geng)控制系統，對所有影響(xiang)產(chan)品(pin)質量的變更(geng)進行評估和(he)管(guan)理(li)。需要經藥品(pin)監督(du)管(guan)理(li)部門批準(zhun)的變更(geng)應當在得到批準(zhun)后(hou)方可實施(shi)。

　　第二百四十一條(tiao)　應當建立操(cao)作規程，規定原輔料、包裝(zhuang)材料、質量標(biao)準(zhun)、檢驗方法、操(cao)作規程、廠(chang)房、設施(shi)、設備、儀器、生產工藝和計算機軟(ruan)件變(bian)更的申(shen)請(qing)、評估、審核、批準(zhun)和實施(shi)。質量管理(li)部門應當指定專人負責變(bian)更控制。

　　第二百(bai)四十二條(tiao)　變更都應當評估其對產品(pin)質量的潛(qian)在影(ying)響。企業(ye)可(ke)以根據變更的性質、范圍、對產品(pin)質量潛(qian)在影(ying)響的程度將(jiang)變更分(fen)類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yan)證、額(e)外的檢驗(yan)以及(ji)穩定性考察(cha)應當有(you)科學依據。

　　第二百四(si)十三(san)條(tiao)　與產品質量(liang)有關的(de)變更由申請部(bu)門提出后，應當經評(ping)估、制定實(shi)施計劃并明確(que)實(shi)施職責，最終(zhong)由質量(liang)管理(li)部(bu)門審核批準(zhun)。變更實(shi)施應當有相應的(de)完整記錄。

　　第二百(bai)四十(shi)四條　改(gai)變原輔料、與藥(yao)(yao)品直接(jie)接(jie)觸的(de)包(bao)裝材料、生(sheng)(sheng)產工藝(yi)、主要生(sheng)(sheng)產設(she)備以(yi)及(ji)其他影響(xiang)藥(yao)(yao)品質(zhi)量(liang)的(de)主要因素時，還應(ying)當對變更(geng)實施(shi)后最初至(zhi)少三個批次(ci)的(de)藥(yao)(yao)品質(zhi)量(liang)進(jin)行評估。如果(guo)變更(geng)可能影響(xiang)藥(yao)(yao)品的(de)有效期，則(ze)質(zhi)量(liang)評估還應(ying)當包(bao)括對變更(geng)實施(shi)后生(sheng)(sheng)產的(de)藥(yao)(yao)品進(jin)行穩定性考(kao)察。

　　第二百四十五條　變更實施時，應當確保(bao)與變更相關(guan)的(de)文件均已修訂。

　　第(di)二百四十六(liu)條(tiao)　質量管理部門(men)應當保存所有變更的文件(jian)和記錄。

第五(wu)節　偏(pian)差處理(li)

　　第二百四十(shi)七條　各(ge)部門負(fu)責人應當(dang)確(que)保所有人員正確(que)執行生(sheng)產(chan)工(gong)藝(yi)、質量標準、檢驗方法和(he)操作(zuo)規程，防止偏(pian)差(cha)的產(chan)生(sheng)。

　　第二百四十八條　企業應當(dang)建立偏差(cha)處理(li)的操作(zuo)規(gui)程，規(gui)定偏差(cha)的報告、記(ji)錄、調查、處理(li)以(yi)及所(suo)采(cai)取的糾正(zheng)措施，并有相應的記(ji)錄。

　　第(di)二(er)百四十九條(tiao)　任何偏(pian)差都應當評估(gu)其對產品質(zhi)(zhi)量(liang)的(de)潛在影響。企(qi)業可以根據偏(pian)差的(de)性質(zhi)(zhi)、范圍、對產品質(zhi)(zhi)量(liang)潛在影響的(de)程度將偏(pian)差分類（如重(zhong)大(da)(da)、次要(yao)偏(pian)差），對重(zhong)大(da)(da)偏(pian)差的(de)評估(gu)還應當考(kao)慮是否需要(yao)對產品進行額外的(de)檢驗(yan)以及對產品有(you)效期的(de)影響，必要(yao)時，應當對涉(she)及重(zhong)大(da)(da)偏(pian)差的(de)產品進行穩定性考(kao)察。

　　第(di)二百五十條　任何偏離生(sheng)產工藝(yi)、物料平衡限度、質(zhi)(zhi)量(liang)標準(zhun)、檢驗(yan)方(fang)法、操作規程等的(de)情況均(jun)應(ying)當有(you)記(ji)錄，并(bing)立(li)即報(bao)(bao)告主管人(ren)員及(ji)質(zhi)(zhi)量(liang)管理部(bu)門(men)，應(ying)當有(you)清楚(chu)的(de)說明，重(zhong)大偏差(cha)應(ying)當由(you)(you)質(zhi)(zhi)量(liang)管理部(bu)門(men)會同其他部(bu)門(men)進行徹底(di)調(diao)查(cha)，并(bing)有(you)調(diao)查(cha)報(bao)(bao)告。偏差(cha)調(diao)查(cha)報(bao)(bao)告應(ying)當由(you)(you)質(zhi)(zhi)量(liang)管理部(bu)門(men)的(de)指(zhi)定人(ren)員審核并(bing)簽字。
　　企(qi)業還應當采取預防(fang)措施有效防(fang)止(zhi)類似偏差(cha)的再次發生。

　　第(di)二百五十一條　質量管理部門應當負責偏差的(de)分類，保存偏差調查、處理的(de)文件和記(ji)錄(lu)。

第六節　糾正措施(shi)(shi)和預防措施(shi)(shi)

　　第二(er)(er)百五十(shi)二(er)(er)條　企業應(ying)當(dang)建立糾(jiu)正(zheng)措(cuo)(cuo)施和(he)預(yu)防(fang)措(cuo)(cuo)施系(xi)統(tong)，對投訴(su)、召回、偏(pian)差、自檢或外部(bu)檢查結果、工(gong)藝性能和(he)質(zhi)量監測趨勢(shi)等進(jin)行調查并采取糾(jiu)正(zheng)和(he)預(yu)防(fang)措(cuo)(cuo)施。調查的深(shen)度和(he)形(xing)式應(ying)當(dang)與風險的級別(bie)相適應(ying)。糾(jiu)正(zheng)措(cuo)(cuo)施和(he)預(yu)防(fang)措(cuo)(cuo)施系(xi)統(tong)應(ying)當(dang)能夠(gou)增進(jin)對產品和(he)工(gong)藝的理解，改進(jin)產品和(he)工(gong)藝。

　　第二百五(wu)十(shi)三條(tiao)　企業應當建立實施糾正(zheng)和(he)預(yu)防措(cuo)施的操作(zuo)規程，內(nei)容至少包(bao)括：
　　（一(yi)）對(dui)投訴、召(zhao)回、偏(pian)差、自檢(jian)或(huo)外部檢(jian)查結果、工藝性(xing)能和質(zhi)(zhi)量監(jian)測(ce)趨(qu)勢以及(ji)其他來(lai)源的質(zhi)(zhi)量數據進行分析(xi)，確定(ding)已有(you)和潛在(zai)的質(zhi)(zhi)量問題。必要(yao)時(shi)，應當(dang)采用適(shi)當(dang)的統計學(xue)方法；
　　（二(er)）調查與(yu)產(chan)品、工藝和質量(liang)保(bao)證系統有關的(de)原因；
　　（三）確定所需采取的(de)(de)糾(jiu)正和預防(fang)措(cuo)施，防(fang)止問題的(de)(de)再次發生(sheng)；
　　（四）評估(gu)糾正(zheng)和(he)預防措(cuo)施的合(he)理(li)性、有效性和(he)充分性；
　　（五）對(dui)實施(shi)糾正(zheng)和預防措施(shi)過程中所有發生的變更應(ying)當予以記錄；
　　（六）確保相關信(xin)息已傳遞到質量受(shou)權人(ren)和預(yu)防問題再次發生(sheng)的直(zhi)接負責人(ren)；
　　（七）確保相關信息及其(qi)糾正和預防(fang)措施已通過高層管理人(ren)員的評(ping)審。

　　第(di)二(er)百五(wu)十(shi)四條　實施(shi)糾正(zheng)和預(yu)防措施(shi)應當有文(wen)件記錄，并(bing)由質量管理部(bu)門保(bao)存。

第(di)七節　供(gong)應商的評估和批準

　　第二(er)百五十五條　質(zhi)(zhi)量管理部門應當對所有(you)生(sheng)產用物料的(de)供應商進行質(zhi)(zhi)量評估，會同有(you)關部門對主要(yao)物料供應商（尤其(qi)是生(sheng)產商）的(de)質(zhi)(zhi)量體(ti)系進行現場質(zhi)(zhi)量審計，并(bing)對質(zhi)(zhi)量評估不符(fu)合要(yao)求的(de)供應商行使否決(jue)權。
　　主要物料的確定(ding)應當綜合考(kao)慮企(qi)業所生(sheng)產的藥品質(zhi)量風(feng)險(xian)、物料用量以及物料對藥品質(zhi)量的影響程度等因素(su)。
　　企業法定代表人、企業負責人及(ji)其他部門的人員不得干(gan)擾或妨(fang)礙質(zhi)量管理部門對物料供(gong)應(ying)商獨立作出質(zhi)量評估。

　　第(di)二百五十(shi)六條　應(ying)(ying)當建立物料(liao)供應(ying)(ying)商(shang)評估(gu)(gu)和批準(zhun)的(de)操作規程(cheng)，明確供應(ying)(ying)商(shang)的(de)資(zi)質、選擇的(de)原(yuan)則、質量評估(gu)(gu)方(fang)式(shi)、評估(gu)(gu)標準(zhun)、物料(liao)供應(ying)(ying)商(shang)批準(zhun)的(de)程(cheng)序。
　　如(ru)質(zhi)量(liang)評估需(xu)采用(yong)現場質(zhi)量(liang)審(shen)(shen)(shen)計(ji)方(fang)式的，還(huan)應當(dang)明確(que)(que)審(shen)(shen)(shen)計(ji)內容、周期、審(shen)(shen)(shen)計(ji)人員的組成及(ji)資質(zhi)。需(xu)采用(yong)樣品(pin)小批量(liang)試(shi)生產(chan)的，還(huan)應當(dang)明確(que)(que)生產(chan)批量(liang)、生產(chan)工藝、產(chan)品(pin)質(zhi)量(liang)標(biao)準、穩定性考(kao)察方(fang)案。

　　第二百(bai)五十七條(tiao)　質量(liang)管理部門應(ying)(ying)當(dang)指(zhi)定(ding)專人負責物料供應(ying)(ying)商質量(liang)評估和現場(chang)質量(liang)審(shen)計(ji)，分發經(jing)批準的(de)(de)合格供應(ying)(ying)商名單。被指(zhi)定(ding)的(de)(de)人員應(ying)(ying)當(dang)具有(you)相(xiang)關的(de)(de)法規(gui)和專業知識，具有(you)足夠的(de)(de)質量(liang)評估和現場(chang)質量(liang)審(shen)計(ji)的(de)(de)實踐經(jing)驗(yan)。

　　第二百(bai)五(wu)十八條　現場(chang)質(zhi)量(liang)審(shen)計應當核實供應商資質(zhi)證明(ming)文(wen)件(jian)和(he)檢驗(yan)(yan)報(bao)告(gao)的真實性，核實是(shi)否具(ju)備檢驗(yan)(yan)條件(jian)。應當對(dui)其人員機構、廠房設(she)(she)施和(he)設(she)(she)備、物料管理、生(sheng)產工藝(yi)流(liu)程(cheng)和(he)生(sheng)產管理、質(zhi)量(liang)控(kong)制(zhi)實驗(yan)(yan)室的設(she)(she)備、儀器(qi)、文(wen)件(jian)管理等進行檢查，以全面(mian)評估其質(zhi)量(liang)保證系統。現場(chang)質(zhi)量(liang)審(shen)計應當有報(bao)告(gao)。

　　第二(er)百五十(shi)九條(tiao)　必(bi)要時，應當對(dui)主要物(wu)料供應商提供的(de)(de)樣品(pin)進(jin)行小批量試(shi)生產，并對(dui)試(shi)生產的(de)(de)藥品(pin)進(jin)行穩(wen)定性考察。

　　第二(er)百六(liu)十條　質(zhi)量(liang)管理部(bu)門對物(wu)料(liao)供(gong)應(ying)商的評估至少(shao)應(ying)當(dang)包括：供(gong)應(ying)商的資質(zhi)證明文件、質(zhi)量(liang)標準、檢驗報告(gao)(gao)(gao)、企業對物(wu)料(liao)樣(yang)品的檢驗數據和報告(gao)(gao)(gao)。如進(jin)行(xing)現(xian)場質(zhi)量(liang)審計(ji)(ji)和樣(yang)品小批量(liang)試生產的，還應(ying)當(dang)包括現(xian)場質(zhi)量(liang)審計(ji)(ji)報告(gao)(gao)(gao)，以及(ji)小試產品的質(zhi)量(liang)檢驗報告(gao)(gao)(gao)和穩(wen)定性考察報告(gao)(gao)(gao)。

　　第(di)二(er)百六十一條　改(gai)變物(wu)料(liao)供(gong)(gong)應商(shang)，應當對新的供(gong)(gong)應商(shang)進(jin)行質量(liang)評估；改(gai)變主要物(wu)料(liao)供(gong)(gong)應商(shang)的，還(huan)需要對產品進(jin)行相關的驗(yan)證(zheng)及穩定性(xing)考察(cha)。

　　第二(er)百六十二(er)條　質量管理(li)部門應(ying)當向(xiang)物料管理(li)部門分(fen)發(fa)經批準的合(he)格供應(ying)商名(ming)單，該名(ming)單內容至少包括物料名(ming)稱(cheng)、規(gui)格、質量標準、生(sheng)產商名(ming)稱(cheng)和地址、經銷商（如(ru)有）名(ming)稱(cheng)等，并(bing)及(ji)時更新。

　　第二百六十三條(tiao)　質(zhi)量管理部門應(ying)當(dang)與主要物料供(gong)應(ying)商簽訂質(zhi)量協議(yi)，在協議(yi)中應(ying)當(dang)明(ming)確(que)雙(shuang)方所承(cheng)擔(dan)的質(zhi)量責任。

　　第二百六十四(si)條(tiao)　質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)管理(li)部門應當定期對物料供應商進(jin)行評估或(huo)現場質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)審計，回顧分(fen)析(xi)物料質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)檢驗結(jie)果(guo)、質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)投(tou)訴和不合格處理(li)記(ji)錄。如(ru)物料出現質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)問(wen)題或(huo)生(sheng)(sheng)產(chan)條(tiao)件、工藝、質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)標(biao)準和檢驗方(fang)法等(deng)可能影響(xiang)質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)的關(guan)鍵因素發生(sheng)(sheng)重(zhong)大改變時，還應當盡(jin)快進(jin)行相關(guan)的現場質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)審計。

　　第二百(bai)六十五條(tiao)　企業應(ying)(ying)當(dang)對每家物料供(gong)應(ying)(ying)商建立質量(liang)(liang)(liang)檔案，檔案內容(rong)應(ying)(ying)當(dang)包(bao)括供(gong)應(ying)(ying)商的(de)資(zi)質證(zheng)明文件、質量(liang)(liang)(liang)協議、質量(liang)(liang)(liang)標準(zhun)、樣品檢(jian)驗(yan)數(shu)據(ju)和報(bao)告、供(gong)應(ying)(ying)商的(de)檢(jian)驗(yan)報(bao)告、現場(chang)質量(liang)(liang)(liang)審計報(bao)告、產品穩定性考察(cha)報(bao)告、定期的(de)質量(liang)(liang)(liang)回顧(gu)分析報(bao)告等。

第八節　產(chan)品質量回(hui)顧分析(xi)

　　第二百六(liu)十(shi)六(liu)條　應當(dang)按照操作規(gui)程，每年對所有生產(chan)(chan)的藥品(pin)(pin)按品(pin)(pin)種進(jin)行產(chan)(chan)品(pin)(pin)質量(liang)(liang)回顧(gu)分析，以確認工(gong)藝(yi)(yi)穩定(ding)可靠，以及(ji)原輔料、成品(pin)(pin)現行質量(liang)(liang)標準的適用(yong)性(xing)，及(ji)時(shi)發現不(bu)良趨勢，確定(ding)產(chan)(chan)品(pin)(pin)及(ji)工(gong)藝(yi)(yi)改(gai)進(jin)的方向(xiang)。應當(dang)考慮以往回顧(gu)分析的歷史數(shu)據(ju)，還應當(dang)對產(chan)(chan)品(pin)(pin)質量(liang)(liang)回顧(gu)分析的有效性(xing)進(jin)行自檢。
　　當有合理的科學依據時，可按照產品的劑(ji)型分類進(jin)行質量回顧，如固體制(zhi)劑(ji)、液體制(zhi)劑(ji)和無菌制(zhi)劑(ji)等(deng)。
　　回顧(gu)分析應當有報告。
　　企業至少(shao)應當對下(xia)列情形進行回顧分析：
　　（一(yi)）產品(pin)所用原輔(fu)料的所有變更，尤(you)其是來(lai)自新供應(ying)商的原輔(fu)料；
　　（二）關鍵中(zhong)間控制點(dian)及成(cheng)品的檢驗結果(guo)；
　　（三）所有不(bu)符合(he)質量標準的(de)批次及其(qi)調查；
　　（四）所(suo)有重大(da)偏差及(ji)相關的調查(cha)、所(suo)采(cai)取(qu)的整改措施和預防(fang)措施的有效性；
　　（五）生(sheng)產工(gong)藝或檢驗方(fang)法等(deng)的所(suo)有變(bian)更；
　　（六(liu)）已批準或(huo)備案的(de)藥品(pin)注(zhu)冊所(suo)有變更；
　　（七(qi)）穩定性考察的結(jie)果及(ji)任何不良趨勢；
　　（八(ba)）所有因質量(liang)原(yuan)因造成的退貨(huo)、投訴、召回及調查；
　　（九(jiu)）與產品工藝或設(she)備相關的糾(jiu)正措施的執行(xing)情況和(he)效果；
　　（十）新獲批準(zhun)和(he)有變(bian)更的(de)藥品(pin)，按照注冊要(yao)求上市后應(ying)當(dang)完(wan)成(cheng)的(de)工(gong)作情況；
　　（十一）相關設備和設施(shi)，如空(kong)調凈化系統、水系統、壓縮(suo)空(kong)氣等的確(que)認狀(zhuang)態(tai)；
　　（十二(er)）委托生產或檢驗(yan)的技術(shu)合(he)同履行(xing)情況。

　　第二百六十七條　應當對(dui)回顧分析的(de)結果(guo)進行評估，提出是否需要采(cai)取糾正和預(yu)防措施或(huo)進行再確(que)認或(huo)再驗證的(de)評估意見(jian)及理由，并及時、有效地(di)完成整改。

　　第二百六十八條　藥品委托(tuo)生產(chan)時，委托(tuo)方和受托(tuo)方之間應(ying)當有書面(mian)的技術協議(yi)，規定產(chan)品質量回(hui)顧(gu)(gu)分析中各方的責任，確(que)保產(chan)品質量回(hui)顧(gu)(gu)分析按時進行并符合要求。

第九(jiu)節　投訴與不良反應(ying)報告

　　第二百六十九條　應當建立藥品不良反(fan)應報告和監測管理制度，設立專門機構并配備專職人員(yuan)負責管理。

　　第(di)二百七十條　應(ying)當主(zhu)動收集(ji)藥品不良(liang)反(fan)應(ying)，對不良(liang)反(fan)應(ying)應(ying)當詳(xiang)細記錄、評價、調查和處理，及(ji)時采(cai)取(qu)措(cuo)施(shi)控(kong)制可能存在的風險(xian)，并按(an)照要(yao)求向藥品監督(du)管理部門報告。

　　第二百(bai)七十(shi)一條　應當建立操作規(gui)程，規(gui)定投訴(su)登(deng)記、評(ping)價(jia)、調(diao)查和處理的(de)程序，并規(gui)定因可(ke)能的(de)產(chan)品缺陷發生(sheng)投訴(su)時所采(cai)取的(de)措施，包(bao)括(kuo)考慮是否(fou)有必要從(cong)市場召回藥品。

　　第二(er)百七十二(er)條　應(ying)當有專(zhuan)人及足(zu)夠的(de)輔助(zhu)人員負(fu)責進行(xing)質量投訴(su)的(de)調(diao)查(cha)(cha)和處理(li)，所有投訴(su)、調(diao)查(cha)(cha)的(de)信息應(ying)當向(xiang)質量受權(quan)人通報。

　　第(di)二百七十三條　所有投訴(su)都應(ying)(ying)當登記與審核，與產品質(zhi)量缺陷有關的投訴(su)，應(ying)(ying)當詳(xiang)細記錄投訴(su)的各個細節，并進行調查。

　　第二百七(qi)十四條　發(fa)現(xian)或懷疑某批藥(yao)品存(cun)在缺陷(xian)，應當考慮(lv)檢查(cha)其他批次的藥(yao)品，查(cha)明其是否(fou)受到影響。

　　第二百七(qi)十五條　投(tou)訴調查和處(chu)理應當(dang)有記錄，并注明所查相關批次(ci)產品的(de)信息。

　　第二百七十六條　應當定期(qi)回(hui)顧分析投訴記錄，以便發現需(xu)要警覺、重復出現以及可(ke)能(neng)需(xu)要從市場召回(hui)藥品的問題，并(bing)采取相應措施。

　　第二(er)百七(qi)十(shi)七(qi)條　企(qi)業出(chu)現生產失誤、藥品(pin)變(bian)質(zhi)或其他重(zhong)大質(zhi)量問題，應(ying)(ying)當及(ji)時(shi)采(cai)取相應(ying)(ying)措施，必(bi)要(yao)時(shi)還應(ying)(ying)當向當地藥品(pin)監督管理部門報告。